Мужчины с таким синдромом обладают добавочной X хромосомой. Их набор половых хромосом – XXY. Исследования показывают, что лишнюю X хромосому они получают практически с равной вероятностью либо от матери, либо от отца, причем с увеличением возраста отца вероятность такою «сбоя» возрастает. Частота рождений детей с подобным хромосомным нарушением довольно высока, она составляет около 1/500. При этом до начала полового созревания обычно никаких отклонений от нормы при чисто внешнем осмотре ребенка обнаружить не удается, хотя при цитологических исследованиях у таких мальчиков в клетках обычно четко выявляется характерное для женского пола тельце Барра. 

В процессе возмужания у больных с этим синдромом складывается евнухоидный тип строения тела: узкие плечи и грудная клетка, широкий таз, слабо развитая мускулатура и волосяной покров на лобке и под мышками. Семенные канальцы часто атрофируются, а сперматозоиды не вырабатываются, что является причиной стерильности. У мужчин с синдромом Клайнфельтера регистрируется повышенный уровень характерного для женщин фолликулостимулирующего гормона, который выделяется с мочой. Молочные железы у них начинают увеличиваться (гинекомастия), что отмечал еще X. Клайнфельтер, впервые в 1942 г. описавший этот синдром. Если быть точным, то настоящими женскими молочными железами такую увеличенную мужскую грудь, впрочем, считать нельзя, поскольку она состоит из плотной соединительной ткани, которая не способна к лактации (к выделению молока).

Люди с синдромом Клайнфельтера обычно безынициативны и редко способны к творческой деятельности. Они легко поддаются внушению и эмоционально неустойчивы. Интеллект нередко при этом не страдает, хотя в некоторых случаях отмечается задержка умственного развития, достигающая порой дебильности. Около 15 % пациентов с синдромом Клайнфельтера страдают олигофренией. Некоторые замыкающиеся в себе дети, не реагирующие адекватно на внешний мир (аутисты), нередко при обследовании оказываются обладателями хромосомного набора XXY.

Почти всегда умственная отсталость выявляется у больных с хромосомным набором XXXY или даже с XXXXY. Внешне таких людей можно четко идентифицировать как мужчин, однако они стерильны и обладают внешностью евнухов. Несколько сгладить проявление синдрома Клайнфельтера можно с помощью инъекций аналога мужского полового гормона метилтестостерона, которые врачи рекомендуют начинать делать в возрасте 10–11 лет. Поэтому очень важно вовремя идентифицировать таких больных, что можно сделать в результате анализа их клеток.